Градът е разположен на южния склон на хълма Кожух, остатък от единствения угаснал вулкан на Балканите. Над 1000 години Хераклея Синтика е най-важният град по средното течение на Струма. Омир е първият, който споменава синтите и тяхната връзка с Хефест, бога на металургията. По времето на Филип II, Хераклея Синтика се превръща в една от македонските царски резиденции. Първите военни походи на Александър Велики започват от града в м. Рупите. През 168 г. пр. Хр. Хераклея Синтика е завладяна от римляните и като римско селище съществува до времето на император Юстиниан Велики.